Nature：生酮饮食如何对抗COVID-19

2023-01-03 09:35:15 jellyfishhealth.net

近日你是否经历了这几种情况：嗜睡、厌食、发烧......这些行为也称疾病行为，是一组进化上保存的协调适应性行为变化。众所周知，发烧是人体的自我保护机制之一，是身体的免疫系统在工作。

国外有句谚语“Feed a cold，starve a fever”（伤风时宜吃,发热时宜饿）。人类和动物的数据显示，呼吸道病毒感染引起的厌食和禁食也是宿主对急性感染做出的一种代谢适应，诱导代谢转向酮体生成，包括β-羟基丁酸酯（BHB）。

近来很多人都感染了新型冠状病毒，今天我们就来看一看Nature杂志发表的一篇题为“Impaired ketogenesis ties metabolism to T cell dysfunction in COVID-19 ”的研究文章，生酮代谢在感染期间的生理作用如何？感染诱导的生酮与T细胞免疫之间又有什么联系?

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壹

COVID-19感染后生酮受损

感染新型冠状病毒后,绝大多数患者可以自愈，主要通过自身的免疫力清除病毒。参与清除病毒感染的两个主要细胞免疫群体是CD4+T辅助1（TH1）细胞和CD8+细胞毒性T细胞，它们可以产生干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子和杀死受感染的细胞。细胞代谢和线粒体功能是T细胞活化和功能的主要决定因素。

为了研究在严重肺部感染的情况下，感染诱导的宿主代谢改变和免疫反应之间的潜在联系，通过检测甲流病毒（IAV）感染小鼠以及SARS-CoV-2、流感病毒或病原菌感染导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的BHB合成水平，作者分析了不同病毒感染对生酮代谢的影响（图1a）。

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图1(a-d).重症COVID-19感染抑制酮体及炎性细胞因子的产生

研究人员首先发现，感染甲流病毒的小鼠体重，食物消耗和葡萄糖水平降低，但血清中BHB浓度增加，编码控制肝脏生酮的酶的基因上调（Hmgcs2和Cpt1）。与小鼠数据一致，与健康对照个体相比，流感患者血清中的BHB水平升高，而中度和重症COVID-19患者以及细菌性肺炎患者的BHB浓度较低（图1b），表明COVID-19导致的ARDS会抑制感染诱导的生酮作用。

其次，与健康对照组和中度COVID-19感染者相比，COVID-19 ARDS患者的血糖浓度上升，但COVID-19 ADRS患者与流感或细菌性ARDS患者之间的葡萄糖和胰岛素浓度并无显著差异（图 1c），且食物补充的热量及血糖浓度都与BHB的合成量无关，表明葡萄糖和营养摄取并非导致COVID-19 ARDS患者BHB合成量降低的主要影响因素。

别急，这还没完，最重要的是，他们发现与中度COVID-19患者或未感染的对照个体相比，重症COVID-19患者的炎性细胞因子浓度增加。然而，与流感或细菌导致的ARDS患者相比，COVID-19 ARDS患者的炎性细胞因子和干扰素相关的细胞因子（IFN-γ）的表达降低（图1d），但I型干扰素的表达差异不大。这表明，重症COVID-19感染不仅会造成机体免疫应答失调，还会导致生酮代谢活性降低。

为了验证上述发现，研究人员接下来对分离自COVID-19 ARDS患者或流感型ARDS患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞进行了批量RNA测序分析。通路分析显示与COVID-19 ARDS中细胞外基质重塑和肺纤维化相关的基因发生富集，而流感ARDS样本中与IFN信号相关的基因表达上调。

此外，与流感ARDS样本相比，COVID-19 ARDS患者的BALF中，促炎细胞因子和介导抗病毒防御调控因子的表达显著降低（图1i），而与肺纤维化相关的蛋白质表达显著上升（图1j）。这些发现证明了，与流感和甲流病毒感染相比，COVID-19 ARDS患者的生酮反应受到抑制，BHB合成降低，且IFN-γ和促炎性细胞因子的表达减少。

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图1(e-g）.重症COVID-19感染抑制酮体及炎性细胞因子的产生

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贰

BHB为T细胞提供替代燃料

CD4+T细胞功能异常被认为是重症COVID-19的特征之一，既往有研究报道了生酮饮食在小鼠IAV或冠状病毒感染期间的有益作用，因此研究人员接下来开始研究生酮饮食是否以及如何影响CD4+T细胞的免疫功能。

他们将BHB添加到培养基，发现Th1极化的人和小鼠CD4+ T细胞的生存率上升，导致数量增加，但肿瘤坏死因子（TNF）没有增加。特别值得关注的是，抑制解酮作用的调控基因BDH1的表达会抑制BHB诱导的IFN-γ分泌。因此，BHB可能是支持T细胞在病毒诱导的严重炎症中适应营养匮乏微环境的重要“燃料”。

那么BHB是如何调控CD4+T细胞的免疫功能的呢？通过细胞外通量分析，研究发现补充BHB会促进CD4+T细胞的线粒体呼吸，另一方面通过抑制呼吸链复合体而抑制氧化磷酸化（OXPHOS）会在不影响生存力的前提下抑制CD4+ T细胞IFN-γ和TNF-α的合成。BHB能通过促进CD4+T细胞的OXPHOS而增强CD4+T细胞的免疫效应器功能。

随后研究人员又应用代谢示踪分析进一步解析CD4+T细胞中的BHB代谢特征，发现BHB能够促进CD4+T细胞中一系列线粒体代谢相关酶类的表达。COVID-19 ARDS患者血清中的色氨酸、生物能氨基酸和半胱氨酸含量减少，表明氨基酸可用性总体降低。半胱氨酸减少表明谷胱甘肽稳态和细胞氧化状态可能出现异常。

注意，研究发现在氨基酸缺乏状态下，添加BHB也能够提高CD4+T细胞的数量和功能。因此，发生重症病毒感染时，BHB在营养匮乏状态下能够充当促进T细胞免疫反应的替代碳源。

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叁

营养性酮症促进抗病毒免疫

BHB对于病毒感染期间支持线粒体功能至关重要。COVID-19中可用的BHB和氨基酸的数量减少，可能不足以维持线粒体功能。研究人员在上述发现的基础上，假设：通过由脂肪与蛋白质和碳水化合物比例为4：1的生酮饮食来补充BHB，CD4+T细胞可以发生代谢重编程，从而增加它们在严重肺部病毒感染中的功能。

生酮饮食饲喂小鼠提高体内BHB产量后，发现IFN-γ+CD4+T细胞比例和数量上升，且肺部CD4+T细胞发生代谢重编程。即生酮饮食能够降低糖酵解水平而提高OXPHOS活性。此外，在饮水中添加酮酯能够降低SARS-CoV-2感染K18-hACE2小鼠的糖酵解依赖性，改善感染小鼠的线粒体功能，促进氨基酸和脂肪酸的氧化及IFN-γ的合成。

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肆

生酮饮食或能缓解COVID-19

这项研究发现与流感病毒等导致的ARDS不同，SARS-CoV-2感染诱发的ARDS会导致T细胞免疫功能失调并抑制体内的酮体合成，补充BHB或生酮饮食饲喂会通过促进IFN-γ的产生及增加CD4+ T细胞的数量而提高机体的抗病毒免疫反应。

BHB通过促进IFN-γ的产生以及人类和小鼠CD4+T细胞的存活来增强抗病毒免疫反应。COVID-19 ARDS中的生酮作用受损和BHB的产生受损可能是T细胞代谢失调和效应功能缺陷的根源，并可能使患者易患肺部病变。尽管没有评估生酮饮食的治疗功能，但研究发现BHB和生酮饮食能够增强营养匮乏环境下的功能性T细胞反应，建立了SARS-CoV-2感染抑制生酮代谢与CD4+T细胞免疫功能失调之间的联系。

end

报告内容综合整理自参考文献，由水母健康团队编译。本文内容仅用于健康知识的学习与交流，不代表水母健康持有该观点。

参考文献：

1. Karagiannis F, Peukert K, Surace L, et al. Impaired ketogenesis ties metabolism to T cell dysfunction in COVID-19. Nature. 2022;609(7928):801-807. doi:10.1038/s41586-022-05128-8

标签: 生酮饮食 COVID-19